社会经济进步让饮食结构更趋高蛋白、高脂化，随之而来的是结直肠肿瘤在我国尤其是东南沿海经济发达地区的监测发病率不断攀升。针对这一高发恶性肿瘤其治疗后（尤其是早期结直肠癌治疗后）会否复发、能否预测复发等问题备受关注。

近日，中山大学附属第六医院团队领导完成了一项国际多中心研究，较好的解答了早期结直肠癌复发预测问题。通过研究表观基因组中鲜为人知的“暗物质”——CpG匮乏区的甲基化，开发了一项能准确识别早期结直肠癌复发风险的新型分子标志物组合MePEC。并以《基于CpG匮乏区甲基化图谱的早期结肠直肠癌复发风险分型》为题发表于肿瘤学国际权威期刊——美国国家癌症研究所杂志（Journal of the National Cancer Institute），期刊配以同期社论文章。

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肿瘤表观基因组中的“暗物质”

中山六院汪建平教授、美国Fred Hutchinson癌症研究中心的William M. Grady教授以及中山六院骆衍新主任医师为论文的通讯作者和共同高级作者，中山六院禹汇川副研究员为论文的第一作者。

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美国国家癌症研究所杂志（JNCI）在线发表

精准评估可令四成患者从中获益

结直肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。其中约40%的患者表现为早期结直肠癌（I期或II期），这部分患者大多可通过根治性手术获得临床治愈，但仍有20%～25%的患者因肿瘤复发而死亡，识别这部分患者并给予手术后的辅助化疗至关重要。目前，这部分患者的识别主要依赖于临床-病理风险因素，包括肠道梗阻、肿瘤穿孔、淋巴结清扫数量、肿瘤分化、脉管癌栓、神经束浸润、微卫星稳定状态等。

MePEC分型可以精确地评估早期结直肠癌的复发风险。以“风险比”为评估标准，数值接近3，即MePEC分型高的肠癌患者复发风险升高3倍。研究发现，MePEC-H患者具有更高的复发风险，这一研究成果将改善目前的临床-病理风险分层系统，并为早期结直肠癌的治疗决策提供帮助。

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MePEC评估早期结直肠癌的复发和死亡风险

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Paul Romesser教授为论文撰写了同期社论：这项研究开发的MePEC分型，可以在临床实践中以具有成本效益的方式广泛应用；MePEC可对早期结直肠癌的复发风险进行分类，目前已经在不同人群组成的国际多中心队列中进行了验证，值得称颂。研究的另一项贡献是，开发并应用了新型甲基化检测方法，克服了以前甲基化研究的技术局限性，大大促进了未来肿瘤甲基化标志物的研究。

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美国国家癌症研究所杂志（JNCI）配发同期社论

研究团队在国家973计划项目和中山六院人才项目的资助下，坚持面向人民生命健康、面向世界科技前沿，不断向结直肠癌精准诊疗和表观基因组“无人区”进军。从捕获表观基因组中“暗物质”的肿瘤标志物价值开始，到自主研发QASM技术解决检测难题，再到国内外多个著名医疗中心的应用和验证，总共历时7年。

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项目研发时间线

第三代甲基化技术

能从最微观的基因碱基中检索出癌症信号

值得一提的是，这项新型标志物的检测采用的是团队自主研发的第三代甲基化特异性PCR技术——QASM，可以在单碱基分辨率下实现CpG位点的甲基化检测，解决了基因组CpG匮乏区甲基化PCR定量的难题，入选检验医学国际顶级期刊《临床化学》（Clinical Chemistry）2019年年度最高阅读量论文和全国高价值专利项目。

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高分辨率检测基因组甲基化水平的新技术研发

研究团队分别构建了肿瘤和复发特异的DNA甲基化图谱，发现在肿瘤筛查和诊断中表现优异的甲基化特征与在肿瘤复发预测中表现优异的甲基化特征存在巨大差异，CpG匮乏区域的甲基化特征比CpG富集区域能更有效地预测复发，这些发现改变了既往对于肿瘤标志物的认知。

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高分辨率检测基因组甲基化水平的新技术研发

基于这些发现，团队采用机器学习的方法构建了MePEC分型，然后使用QASM技术实现快速、灵活和经济的检测，最后由中国（中山大学附属第六医院、中山大学附属第一医院、中山大学肿瘤防治中心、南方医院、中国人民解放军海军军医大学等）、美国（华盛顿大学和梅奥医学中心等）、加拿大（多伦多大学等）和澳大利亚（墨尔本大学）等多国学者合力完成应用和验证，在早期结直肠癌患者中实现高复发风险的准确预测。

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MePEC分型的开发与应用

MePEC分型可用于区分不同复发风险的早期结直肠癌患者，识别出可受益于辅助治疗和密切随访的患者，为早期结直肠癌患者的诊疗决策提供有价值的信息，同时还在目前结直肠癌分子分型的基础上进行了更加精准的细分。

什么是DNA甲基化？

DNA甲基化，简单点说就是DNA甲基化在调控基因表达、维持染色质结构、基因印记、X染色体失活等生物学过程中发挥着重大的作用。它使得地球上所有的生物被区分为不同的门纲目科属种，它让我们找不出完全相同的两片叶子。

DNA甲基化决定了个体和个体之间的差异，区别开我和你，人类和其他物种；它还决定了个体内部不同细胞之间的差异，区别开表皮细胞、生殖细胞；它还能决定同个细胞不同时空阶段的差异，一个小时之前的细胞和一天之后的细胞发生的变化，于是有了青春和老迈，健康和病态。生命个体所有的细微的变化，DNA甲基化都在发挥着作用。它全程参与生物发育的各个阶段，参与老、弱、病的过程，还和周围环境相互作用，形成癌变，导致基因突变型疾的病发生发展。

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基础医学领域早就实现了甲基化检测，而且在基因测序技术的助推下，不断完善。研究团队将原本只能同时检查100个碱基对的检测方案，升级到了可以对单个碱基进行逐一检测，同时扩大了检测的搜索范围。以前只能在1%的基因组区域内搜索肿瘤标志物，而现在能搜索100%的范围，能找到更多更早期的疾病标志物。这也正是该项技术能够提前预测肿瘤复发的关键所在。

采写：南都记者 王道斌 通讯员 简文杨 唐小雨